Axes de recherche

Explorer la signalisation et le métabolisme plaquettaires pour identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de la thrombose artérielle.

Le rôle physiologique majeur des plaquettes sanguines est d’assurer l’intégrité des vaisseaux en assurant l’hémostase primaire et la coagulation en cas de brèche vasculaire. L’activation et l’agrégation plaquettaires sont également à l’œuvre lors de la formation des thromboses artérielles, complications redoutables de l’athérosclérose, qui peuvent mener à l’occlusion  du vaisseau et à l’infarctus du myocarde. Les maladies cardiovasculaires sont devenues la cause principale de mortalité dans les pays industrialisés et constituent donc un enjeu de santé publique capital.

Les recherches menées au sein de notre groupe visent à identifier de nouveaux mécanismes moléculaires responsables du contrôle des fonctions plaquettaires et de leur métabolisme. L’approche expérimentale fondamentale repose sur la préparation et le traitement ex vivo de plaquettes humaines prélevées chez des volontaires sains, ou de plaquettes prélevées chez la souris, ce qui permet d’obtenir des évidences génétiques grâce à l’utilisation de modèles transgéniques. La nature hospitalo-facultaire de notre équipe permet également de mettre en avant une approche translationelle qui consiste à soutenir les données expérimentales obtenues au laboratoire par des évidences cliniques, obtenues chez le patient.

En plus des mesures d’agrégation propres à la fonction plaquettaire, les expériences menées font appel à des techniques variées de biochimie et de biologie moléculaire (détermination de l’expression et de la phosphorylation des protéines, dosages enzymatiques de l’activité des protéines kinases, mesure de processus métaboliques, FACS, PCR et qRT-PCR, analyse microarray), de microscopie (analyse du thrombus en microscopie intravitale) et de physiologie (modèle animal d’athérothrombose).

Cibler le fibroblaste pour limiter la progression du remodelage ventriculaire et l’insuffisance cardiaque

L’infarctus du myocarde demeure une pathologie dont le pronostic reste sombre à court et moyen terme. Une des complications majeures de l’infarctus est l’apparition d’une insuffisance cardiaque liée à une dilatation et une hypertrophie ventriculaire gauche, compensant la perte musculaire. Ce processus est appelé remodelage myocardique. Notre équipe de recherche étudie l’importance des fibroblastes cardiaques (et de la fibrose) dans ce processus et essaie d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de limiter sa progression.

L’approche expérimentale repose à la fois sur l’utilisation de cellules en culture primaire (fibroblastes cardiaques humains) et sur des expériences réalisées in vivo, chez la souris. Les données expérimentales obtenues sont, dans la mesure du possible, soutenues par des évidences cliniques. Les expériences menées font appel à des techniques variées de biochimie, biologie cellulaire et moléculaire (détermination de l’expression et de la phosphorylation des protéines, dosages enzymatiques de l’activité des protéines kinases, FACS, immunohistologie, immunocytologie, PCR et qRT-PCR, analyse microarray) et de physiologie (modèle animal d’infarctus du myocarde et d’hypertrophie). Les dimensions et la fonction ventriculaires sont mesurées par échocardiographie.

Cibler l’AMPK pour limiter les complications létales associées au sepsis

La fonction « barrière » de l'endothélium dépend de l'intégrité de la structure endothéliale. Elle repose sur les jonctions intercellulaires membranaires reliées au cytosquelette d'actine et sur l’adhésion des cellules à la matrice extracellulaire et à la membrane basale. Une altération de ces jonctions et/ou de l'organisation/contraction du cytosquelette favorise l'hyperperméabilité vasculaire et peut contribuer de manière significative aux dommages associés à une variété d'états pathologiques comme le sepsis. Le sepsis est caractérisé par une réponse inflammatoire systémique qui survient lors d'une infection sévère. L'augmentation de la perméabilité microcirculatoire en est une complication majeure et contribue à la dysfonction des organes. Une perméabilité augmentée peut induire un œdème tissulaire, ce qui d’une part augmente la distance de diffusion de l'oxygène, et d’autre part compromet la perfusion microvasculaire en raison de la pression interstitielle accrue. La position centrale de la barrière vasculaire comme cible thérapeutique dans le contexte du sepsis semble donc évidente. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaire sous-jacents au maintien de la barrière endothéliale pourrait conduire à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. La faisabilité du projet est soutenue par la disponibilité de modèles cellulaires, de modèles animaux, d’outils pharmacologiques clés, ainsi que de cohortes bien caractérisées de patients.

L'imagerie cardiaque

L'imagérie cardiaque joue une rôle particulièrement important dans le groupe de recherche CARD.

C'est une technique translationnelle, aussi utilisée bien en recherche cliniquepour la caractérisation de la pathologie humaine qu'en recherche fondamentale pour l'exploration de l'expression phénotypique des modèles animaux.

Notre groupe est particulièrement experte en imagérie multimodalité et utilise toutes les techniques d'imagérie cardiaque non-invasives.

Techniques d'imagerie du coeur        

• Echocardiographie 

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• IRM cardiaque 

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• Médecine nucléaire
• Tomographie par émission de positrons
• Scanner CT

Les principaux axes de recherche sont :

- Hypertension artérielle résistante et dénervation rénale

On parle d’hypertension artérielle résistante en cas d’hypertension artérielle non contrôlée malgré la prise d’au moins 3 médicaments antihypertenseurs dont un diurétique à dose maximale tolérée. L’HTA résistante constitue moins de 5% des hypertensions artérielles. La consultation d’hypertension est un centre de référence pour la prise en charge de l’hypertension artérielle résistante.

Depuis 2009, différentes techniques interventionnelles ont été proposées pour traiter l’HTA résistante, dont la dénervation sympathique rénale.  Celle-ci consiste en une ablation des nerfs sympathiques rénaux, le plus souvent par radiofréquence. Dans le cadre de l’étude Symplicity HTN-2, le centre (A. Persu et J. Renkin)  a été le premier à pratiquer cette technique en Belgique mais aussi à souligner les biais méthodologiques de l’étude et la nécessité d’une évaluation indépendante de l’efficacité et de la sécurité de la dénervation rénale.

Dans cette optique, A. Persu et J.A. Staessen (KULeuven) ont créé en 2012 le réseau ENCOReD (European Network COordinating research on Renal Denervation).  Depuis lors, celui-ci a permis :

La mise en place d’un registre européen (ENCOReD) et d’un essai belge randomisé (INSPiRED) (phase pilote en cours d’analyse)

La publication de plusieurs articles originaux et revues marquantes qui ont contribué à préciser l’efficacité et la sécurité de la dénervation rénale, les critères d’éligibilité et les prédicteurs de réponse.

Sur ces bases, le groupe a prédit l’échec de l’étude Symplicity HTN-3 à atteindre son objectif primaire et proposé une approche nouvelle pour l’évaluation de la dénervation rénale, dont les grandes lignes sont actuellement acceptées tant en Europe qu’aux Etats-Unis.

Actuellement, d’autres études sont en cours concernant notamment l’impact de la dénervation rénale sur la variabilité tensionnelle, le remodelage vasculaire ou encore la sensibilité à l’insuline.

Enfin, en collaboration avec P. Wallemacq (Unité de Toxicologie) et P. de Timary (Service de Psychiatrie), A. Persu est en train de développer un programme de recherche original visant à évaluer la prévalence et les déterminants de l’adhérence au traitement chez les patients hypertendus apparemment résistants, et les caractéristiques psychologiques associées à la résistance au traitement (manuscrit en préparation).

Références choisies :

Persu A, Renkin J, Thijs L, Staessen JA. Renal denervation: ultima ratio or standard in treatment-resistant hypertension (Review). Hypertension. 2012;60:596-606 (IF 6.207).

Persu A, Jin Y, Azizi M, Baelen M, et al. Blood pressure changes after renal denervation at 10 European expert centers. J Hum Hypertens. 2014; 28:150-6 (IF: 2.818).

Persu A, Jin Y, Baelen M, et al. Eligibility for renal denervation: experience at 11 European expert centers. Hypertension. 2014;63: 1319-25 (IF 6.873).

Persu A, Azizi M, Jin Y, Volz Set al.. Hyperresponders vs. nonresponder patients after renal denervation: do they differ? J Hypertens. 2014; 32: 2422-7. (IF: 4.222).

Kjeldsen SE, Fadl Elmula FE, Persu A. The setback of renal denervation should not backfire on sympathetic overactivity in hypertension. J Am Coll Cardiol. 2015; 65: 1322-3. (IF: 15.343).

de Jong MR, Hoogerwaard AF, Gal P, … le Polain de Waroux JB, …Staessen JA, Persu A, Elvan A. Persistent Increase in Blood Pressure After Renal Nerve Stimulation in Accessory Renal Arteries After Sympathetic Renal Denervation. Hypertension. 2016; 67:1211-7. (IF: 4.94).

Persu A, Kjeldsen S, Staessen JA, Azizi M. Renal Denervation for Treatment of Hypertension: a Second Start and New Challenges.  Curr Hypertens Rep. 2016; 18:6 (IF: 3.435).

 Berra E, Azizi M, Capron A, Høieggen A, Rabbia F, Kjeldsen SE, Staessen JA, Wallemacq P, Persu A. Evaluation of Adherence Should Become an Integral Part of Assessment of Patients With Apparently Treatment-Resistant Hypertension. Hypertension. 2016; 68:297-306.  (IF: 4.94).

- Phéochromocytomes et paragangliomes

Les phéochromocytomes et paragangliomes (PPGLs) sont des tumeurs chromaffines rares qui se développent à  partir des glandes surrénales et des paraganglions associés au  système ortho- et parasympathique. Les phéochromocytomes et les paragangliomes extrasurrénaliens sympathiques sécrètent des catécholamines, et sont ainsi à l’origine de crises hypertensives sévères.  Les paragangliomes associés au système parasympathique sont habituellement non sécrétants mais peuvent compromettre l’apport sanguin au cerveau par compression ou prolifération intravasculaire. Alors que la plupart des PPGLs sont bénins, environ 10% des patients sont susceptibles de développer des métastases à distance. Depuis la mise en évidence  du rôle des mutations des gènes SDHx codant pour les sous-unités de la succinate déshydrogénase en 2000, le nombre de gènes de prédisposition à rapidement augmenté pour atteindre une vingtaine en 2016.

En collaboration avec M. Vikkula (Unité GEHU, Institut de Duve), A. Persu a mis en place une base de données clinico-génétique unique en Belgique de près de 200 patients atteints de PPGLs.  Celle-ci a permis :

Les premières publications rapportant la prévalence, la nature et le phénotype associé aux mutations germinales des gènes SDHx en Belgique.

La participation à deux consortia internationaux visant à établir (i)  le spectre de mutations du gène TMEM 127, un nouveau gène de prédisposition lié à la voie mTOR et les présentations cliniques correspondantes ; (ii) la sensibilité et la spécificité de l’immunohistochimie pour la détection des mutations des gènes SDHx (coll. S. Aydin, Service d’Anatomie Pathologique)

Une étude exhaustive des mutations germinales et somatiques des patients atteints de PPGLs (targeted Next Generation Sequencing, manuscrit en préparation).

Enfin, la collaboration avec le réseau ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) (E. Korpershoek, Rotterdam ; M. Robledo, Madrid) a permis de développer un nouvel axe de recherche visant à mettre en évidence des marqueurs génétiques associés à la transformation maligne des PPGLs (manuscrit en préparation).

Références choisies :

Persu A , Hamoir M , Grégoire V , et al. High prevalence of SDHB mutations in Head And Neck Paraganglioma in Belgium. J Hypertens. 2008; 26 :1395-1401 (IF: :5.132).

Persu A, Amyere M, Gutierrez-Roelens I, Rustin P, Sempoux C, Lecouvet FE, Van Beers BE, Horsmans Y, De Plaen J-F, Hamoir M, Vikkula M. Rare presentation of familial paraganglioma without evidence of mutation in the SDH, RET and VHL genes: towards further genetic heterogeneity. J Hypertens. 2009; 27 :76-82 (IF:4.988).

Yao L, Schiavi F, Cascon A, … Vikkula M, … Persu A, … Dahia PL. Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. JAMA. 2010;304:2611-9 (IF 29.310).

Persu A, Lannoy N, Maiter D, et al. Prevalence and Spectrum of SDHx Mutations in pheochromocytoma and Paraganglioma in Patients from Belgium: An Update. Horm Metab Res.  2012; 44:349-53 (IF: 2.188).

Evenepoel L, Papathomas TG, Krol N, ….Persu A, Dinjens WN. Toward an improved definition of the genetic and tumor spectrum associated with SDH germ-line mutations. Genet Med. 2015; 17: 610-20. (IF: 6.435).

Papathomas TG, Oudijk L, Persu A, ….Vikkula M, de Krijger RR. SDHB/SDHA immunohistochemistry in pheochromocytomas and paragangliomas: a multicenter interobserver variation analysis using virtual microscopy: a Multinational Study of the European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENS@T). Mod Pathol. 2015; 28: 807-21 [Epub ahead of print] (IF: 6.364).

- Dysplasie fibromusculaire

La Dysplasie Fibromusculaire (DFM) est une maladie non-athérosclérotique et non-inflammatoire de la paroi artérielle, qui entraîne des sténoses des artères de petit et moyen calibre. Elle atteint principalement les artères rénales et cervico-céphaliques. La DFM des artères rénales peut être à l’origine d’une hypertension rénovasculaire, et plus rarement d’une dissection des artères rénales, d’un infarctus des artères rénales ou d’une rupture d’anévrysme. La DFM cervico-céphalique peut entraîner des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques, une dissection cervicale, une hémorragie sou-arachnoïdienne ou encore être associée à des anévrysmes cérébraux. D’autres vaisseaux tels que les artères iliaques, digestives et coronaires peuvent également être atteints. La DFM est plus fréquente chez les femmes et serait favorisée par le tabagisme. Une atteinte familiale est retrouvée dans 7 à 10% des cas.

A. Persu s’intéresse à la DFM depuis de nombreuses années.  A ce titre, il a été avec P.-F.  Plouin (HEGP, Paris) la cheville ouvrière du premier consensus européen consacré au diagnostic et à la prise en charge de la DFM.

Il est le seul investigateur belge a avoir participé au registre français PROFILE-ARCADIA, dont les premiers résultats confirment le caractère systémique de la maladie (manuscrit soumis).

Enfin, depuis 2016, il coordonne l’étude multicentrique nationale BEL-FMD et l’initiative européenne consacrée à la Dysplasie Fibromusculaire (DFM) (en collaboration avec les Prof. P.-F. Plouin, M. Azizi et X. Jeunemaitre, HEGP, Paris). En Belgique, ~100 patients ont été recrutés en un an. Des contributions similaires en provenance notamment des Pays-Bas, de Pologne et de Suisse sont attendues d’ici l’été 2017.

L’initiative européenne consacrée à la DFM vise à mieux préciser l’histoire naturelle de la DFM, les prédicteurs de progression et à identifier les facteurs environnementaux et génétiques  impliqués dans la pathogénie de la maladie (Lien web).

Plusieurs sous-projets sont en cours. Ceux-ci visent notamment à comparer la sensibilité et la spécificité de l’écho-Doppler par rapport à l’angioscanner pour la détection de la DFM des artères rénales, ou encore à évaluer la prévalence et la nature des lésions de DFM extra-coronaire chez les patients ayant présenté une Dissection Spontanée des Artères Coronaires.

Références choisies :

Persu A, Giavarini A, Touzé E, et al. European consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia. J Hypertens. 2014; 32:1367-78 (IF: 4.222).

Persu A, Van der Niepen P, Touzé E, et al; Working Group “Hypertension and the Kidney” of the European Society of Hypertension and the European Fibromuscular Dysplasia Initiative. Revisiting Fibromuscular Dysplasia: Rationale of the European Fibromuscular Dysplasia Initiative. Hypertension. 2016; 68:832-9. (IF: 4.94).