Axe Diabète et Hormones

PEDI

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1. Diabète

Le diabète est une maladie chronique qui touche 8,5 % de la population mondiale. Il existe différents types de diabète, mais tous se caractérisent par une élévation chronique de la glycémie (hyperglycémie). L'existence de ces types est actuellement remise en question, mais il est courant de subdiviser le diabète en diabète de type 1 (DT1), diabète de type 2 (DT2), diabète monogénique, en diabète secondaire ou en diabète gestationnel. Le DT1 est une maladie auto-immune (pour plus d'informations, cliquez ici pour une information générale, ou ici pour une information spécialisée) caractérisée par la destruction progressive de cellules β productrices d’insuline dans le pancréas. Une caractéristique particulière du DT1 est la détection d'auto-anticorps dirigés contre l'insuline, la glutamate décarboxylase (GAD65), la tyrosine phosphatase IA-2 et/ou le transporteur de zinc 8 (ZnT8). Le DT1 touche 35 millions de personnes dans le monde et est associé à un risque de défaillance de plusieurs organes (rein, cœur), et ce en dépit des progrès constants du traitement (c’est-à-dire du traitement par insuline, ou insulinothérapie).

  • Comprendre l'évolution du diabète de type 1 (DT1)

Il est important de noter que l'incidence du DT1 est en augmentation, faisant de la prévention primaire un objectif majeur de santé publique. L'identification précoce des nouveau-nés et des nourrissons présentant un risque de DT1 est essentielle et peut désormais être réalisée en utilisant des marqueurs génétiques avant l’apparition des auto-anticorps anti-cellules β. Dans ce contexte, la plate-forme mondiale pour la prévention du diabète auto-immune (GPPAD) a mis en place un programme de dépistage (GPPAD-02) visant à identifier les nouveau-nés présentant un risque génétique élevé et visant à leur demander de participer à une étude de prévention primaire, l’essai primaire d'insuline par voie orale (POInT). Par la suite, les participants seront suivis et surveillés pour un diagnostic précoce du DT1. (Pour plus d'informations, cliquez sur FREDER1K)

L’apparition clinique du DT1 se manifeste lorsque la masse de cellules β passe en dessous de 20 % de sa valeur initiale. L'initiation du traitement à l'insuline entraîne la diminution du stress métabolique et la récupération de la sécrétion endogène d'insuline chez 60 % des patients. Cette période, appelée rémission partielle ou période de lune de miel, est associée à un meilleur contrôle de la maladie caractérisé par des besoins journaliers en insuline moindres et une variabilité glycémique moindre. La durée de la rémission partielle est variable mais elle dure en moyenne 9 mois. Du fait que la destruction des cellules β progresse, la rémission partielle ne durera que quelques mois ce qui induira une augmentation de la variabilité glycémique et du taux d'HbA1C chez les patients atteints de DT1 (Fig. 1).

Figure 1. Évolution de l'hémoglobine glycatée chez un patient sain développant un diabète de type 1. À gauche, chez un patient sain, il y a peu de molécules de glucose circulant on et donc peu d'hémoglobine glycatée. Sur la droite, chez un patient diabétique, il y a de nombreuses molécules de glucose circulant, qui favoriseront leur liaison à l'hémoglobine, augmentant ainsi le taux d'hémoglobine glycatée. L'hémoglobine glycatée est une molécule stable, elle permet donc de suivre l'évolution de la glycémie du patient diabétique au cours des 3 derniers mois.

Compte tenu de ces éléments, la rémission partielle représente une période clé pour comprendre les mécanismes responsables du DT1 et identifier les patients susceptibles de bénéficier d'interventions pharmacologiques pour la préservation de la masse des cellules β (pour plus d'informations, cliquez sur DIATAG et [1, 2]​). À un moment donné, nous assistons donc à la fin de la rémission partielle, qui est associée à la difficulté à maintenir l’équilibre glycémique. Les cliniciens ont observé que pour certains patients en rémission partielle, l’équilibre glycémique est plus difficile à contrôler à la fin de cette période et le déséquilibre qui en résulte peut devenir chronique. Il semble que plus la durée de rémission partielle est longue, plus le risque de déséquilibre glycémique est grand. Cette corrélation est cependant une observation intuitive et la littérature n’en fait mention nulle part (pour plus d'informations, cliquez sur DIABHONEY).

Dans le suivi des patients diabétiques, l'hypoglycémie est un obstacle majeur à la bonne stabilisation de la glycémie. Selon les directives de l'ISPAD, l’hypoglycémie est définie par une limite de 70 mg/dL de glucose dans le sang et est régulé par l'administration de glucose. L'hypoglycémie est la complication la plus courante du DT1, résultant d’une l’injection inadéquate d'insuline par rapport à l'alimentation ou à l'activité physique. Si l'hypoglycémie semble être inévitable chez les patients atteints de DT1, la prise en charge correcte et la compréhension de ces épisodes constituent un élément important de la prise en charge du DT1 (pour plus d'informations, cliquez sur EPHICA).

 

  • Rechercher un remède contre le diabète de type 1 (DT1)

Afin de trouver un traitement curatif pour le DT1, il faut trouver des stratégies pour restaurer la capacité de sécrétion d’insuline spontanée. Il existe ainsi deux domaines d'investigation possibles: (1) la préservation de la fonction des cellules β après l'apparition de la maladie; (2) la restauration de la masse de cellules β par transplantation de nouvelles cellules β ou de cellules β-like.

Les stratégies actuelles de préservation de la masse des cellules β - y compris l'immunothérapie et la vaccination - n'ont globalement pas montré d'effets significatifs sur le contrôle de la maladie en termes de taux d'HbA1C. Le remplacement des cellules β pancréatiques est une thérapie attrayante pour le DT1 [3]​ et la preuve de concept a été fournie avec la transplantation d'îlots, qui dépend de la disponibilité des donneurs d'organes. Par conséquent, il est nécessaire de trouver des moyens efficaces de dériver des cellules β à partir d'autres sources de cellules dont l'utilisation est compatible avec les procédures cliniques.

Notre groupe a découvert un nouveau précurseur de cellules pancréatiques susceptible de produire de nouvelles cellules β in vitro et de diminuer les taux de glucose chez des animaux diabétiques après une transplantation [4, 5].

Nous avions précédemment montré la possibilité de dériver des cellules à partir de canaux pancréatiques humains purifiés capable de produire des quantités massives de cellules reprogrammables. Les récents développements de nos recherches ont montré la possibilité d’amener ces cellules dérivées des canaux humains (HDDC) à la sécrétion d’insuline fonctionnelle après traitement avec le facteur de transcription MAFA. Afin d'éviter l'utilisation de techniques basées sur l'ADN associées à un risque d'intégration génomique, nous avons conçu un nouveau système de surexpression de facteurs de transcription basé sur l'ARN synthétique modifié (ARNsm). Notre protocole de transfection d'ARNsm MAFA a donné 37 % de HDDC exprimant des marqueurs des cellules β, y compris la sécrétion d'insuline fonctionnelle et la capacité d'atténuation de l'hyperglycémie après transplantation chez des souris SCID-beige diabétiques.

Notre étude est l'une des pionnières à démontrer la possibilité de transdifférencier les cellules somatiques humaines en cellules fonctionnelles à potentiel curatif, en utilisant une méthode basée sur l'ARNsm non intégrative, fiable, rentable et spécifique (c'est-à-dire, pratiquement sans effet off-target). Les ARNsm présentent également l'avantage d'être tolérés in situ, comme cela a été récemment démontré dans le foie et les poumons ou pour la cicatrisation des tendons, ce qui souligne les multiples implications potentielles de la technologie des ARNsm dans le traitement des maladies humaines.

De plus, nous avons caractérisé l’évolution du DT1 dans une cohorte de patients pédiatriques [1] et nous étudions, à présent, les principaux déterminants de la rémission partielle survenant après le diagnostic (chez 60 % des patients). L’objectif est d’identifier les patients qui pourraient bénéficier de traitements pour préserver la fonction des cellules β et la sécrétion d’insuline. En effet, certains médicaments tels que les gliflozines ou de nouveaux outils génétiques tels que CRISPR/Cas9 présentent plusieurs avantages pouvant être exploités pour préserver la masse des cellules β (pour plus d'informations, cliquez sur GLUCOTOXICITÉ et INFLAMMATION).

 

  • Aider les enfants atteints de diabète de type 1 à pratiquer du sport plus sereinement

Les patients atteints de DT1 doivent relever divers défis pour maintenir leur normoglycémie tout en pratiquant une activité physique. Les enfants et les adolescents sont encore plus exposés à l'hyper et à l'hypoglycémie en raison de l'absence de recommandations claires concernant l'adaptation des doses d'insuline et la consommation de carbohydrates. Dans une étude récente, appelée TREAD-DIAB, nous avons évalué les besoins en insuline et en carbohydrates des enfants et des adolescents pendant le sport. Après une première série d'exercices, nous avons développé un algorithme qui nous permet d'adapter précisément l'insuline et les carbohydrates pendant les séances d'exercices, spécifiquement pour chaque patient (pour plus d'informations, cliquez sur CAR2DIAB et [6]​​​​). Nos résultats ont montré la possibilité de normaliser la glycémie chez les patients sous pompe à insuline. L’adaptation des besoins a été plus difficile chez les jeunes patients sous injections d'insuline, nous menons donc maintenant une nouvelle étude, l'étude CAR2DIAB aux Cliniques universitaires Saint-Luc, afin de pouvoir ajuster avec précision l'injection d'insuline et la consommation de carbohydrates à tout le monde. Ceci est réalisé avec le partenariat du Professeur Stéphane Moniotte au sein de la Division de cardiologie pédiatrique.

 

  • Etudier les autres formes de diabète moins connues

Le diabète fait référence à un groupe hétérogène de maladies ayant différentes étiologies et différentes options thérapeutiques. Outre les deux formes principales de diabète (DT1 et DT2), il existe des sous-types rares de la maladie appelés diabète monogénique (ou MODY) qui sont difficilement diagnostiqués en raison de leur ressemblance avec le DT1 ou le DT2. Étant donné que ces diabètes monogéniques peuvent apparaître tôt dans la vie, un consortium de centres cliniques pédiatriques experts a été créé. Il a été créé dans le cadre d’une initiative de recherche clinique visant à développer des outils permettant de diagnostiquer avec précision le diabète rare et à proposer des soins appropriés à ces enfants et adolescents mal assignés à des cohortes de DT1 ou de DT2. (Pour plus d'informations, cliquez sur GENEPEDIAB).

 

2. Hormones

En tant qu’équipe d’endocrinologie pédiatrique, nous devons prendre soin des enfants atteints de diverses formes de maladies rares. Une de ces maladies particulièrement rare affecte la glande surrénale, qui produit le cortisol, les androgènes et l'aldostérone [7]. Récemment, Nous avons étudié des enfants et des adolescents qui présentaient une production excessive de cortisol, appelée syndrome de Cushing, et une hyperplasie des surrénales (nodules). Il a été reconnu que ces jeunes patients souffraient de la Maladie adrénocorticale nodulaire pigmentée primaire (PPNAD) due à une mutation rare du gène PRKAR1A dont ils étaient porteurs [8]. D'autres patients souffrent de maladies surrénaliennes qui entraînent un excès d'androgènes ainsi qu'un manque de production de cortisol. Ces symptômes sont le signe d’une hyperplasie congénitale des surrénales, une forme génétique de la maladie surrénalienne, qui peut évoluer en diverses formes, notamment en des formes atypiques avec des symptômes légers, pouvant être diagnostiqués relativement tard dans l'enfance. On ignore actuellement si et comment ces formes atypiques peuvent être identifiées plus tôt. Dans notre unité, nous prévoyons de surveiller les jeunes patients susceptibles de développer des signes précoces de l'excès d'androgène et d'étudier leur évolution afin de déterminer si ceux-ci peuvent constituer un modèle identifiable de maladie surrénale d'origine génétique.

 

L'amiodarone est un médicament largement prescrit pour les arythmies cardiaques. Il appartient à la classe III des anti-arythmiques et agit notamment en prolongeant la durée du potentiel d'action. Le traitement à l'amiodarone est très efficace pour normaliser le rythme cardiaque et présente peu d'effets pro-arythmiques par rapport aux autres traitements. Cependant, il provoque de nombreux effets indésirables, en particulier sur la thyroïde.

Ces effets sont bien décrits chez l’adulte, mais il existe moins d’informations sur ce phénomène chez l’enfant. L'objectif de notre étude est l'identification et la caractérisation des effets indésirables de l'amiodarone sur la glande thyroïdienne chez les enfants traités avec cet médicament anti-arythmique (pour plus d'informations, cliquez sur THYRAMIO).