Affaiblir la défense des bactéries

Publié le 19 décembre 2017

Les souches bactériennes résistantes aux antibiotiques se multiplient. Pour anticiper un grave problème de santé publique, de nouvelles molécules doivent être développées. A l'Institut de Duve, Jean-François Collet et son équipe ont fait une découverte, publiée dans PloS Biology, qui pourrait permettre de désarmer les bactéries face à l'action des antibiotiques.

On le sait depuis longtemps : les êtres vivants évoluent et s'adaptent pour résister au mieux à l'adversité, sous peine de disparaître. Un instinct de survie auquel n'échappent pas les bactéries. Si, depuis la découverte de la pénicilline et son utilisation en tant qu'antibiotique depuis les années 40, leur résistance a été mise à mal, des infections bactériennes résistantes aux traitements se développent désormais partout dans le monde. Les antibiotiques doivent donc eux aussi évoluer. « Nous devons absolument trouver de nouvelles molécules antibactériennes, martèle Jean-François Collet, chercheur à l'Institut de Duve et spécialiste des bactéries. Car on prédit que d'ici 10, 20 ou 30 ans, les bactéries résistante aux antibiotiques vont poser un problème de santé publique. »

Le chercheur constate que trop souvent, on sous-estime l'impact que les antibiotiques ont eu sur la société. « Ils ont profondément changé la vie humaine. Ils ont sauvé des millions de vies, en permettant des traitements ou d'éviter de contracter des infections bactériennes dans le cas d'opérations chirurgicales. Aujourd'hui, le nombre de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques ne cesse d'augmenter. D'ici 2050, les bactéries risquent de tuer plus que le cancer ! Or les sociétés pharmaceutiques ont désinvesti ce domaine depuis 20 ou 30 ans et trop peu de nouveaux antibiotiques sont sortis sur le marché ces 15 dernières années. Il y a un danger réel. Des centaines de laboratoires à travers le monde tentent aujourd'hui de trouver des cibles pour développer de nouveaux antibiotiques. »

Comprendre pour mieux désarmer

C'est dans ce contexte que Jean-François Collet oriente ses recherches. Et avec son équipe, il vient de faire une découverte faisant l'objet d'un article publié dans la revue américaine PloS Biology. « D'un point de vue fondamental, nous avons découvert un mécanisme très élégant utilisé par les bactéries pour se protéger de façon optimale contre certaines molécules toxiques. Stimulés par notre découverte, nous avons lancé un programme de recherche pour essayer de trouver comment l'utiliser dans l'identification de nouvelles molécules antibactériennes. » Dans son laboratoire à l'Institut de Duve, l'équipe du Pr Collet cherche à comprendre comment les bactéries répondent aux agressions extérieures afin de pouvoir mieux les désarmer et déterminer comment passer au-delà de leurs mécanismes de défense.

Pour évoquer sa découverte, le chercheur compare les bactéries à Gram-négatif qu'il étudie à des châteaux-forts : elles sont ceinturées d'un double mur d'enceinte, une double membrane qui les entoure et les protège des agressions extérieures. L'objectif de la recherche : comprendre la composition de ce double mur et définir si la distance entre les deux parois importe pour les bactéries.

Perturber le travail des sentinelles

« On est parvenus à manipuler ces bactéries microscopiques ici, au laboratoire, en travaillant en collaboration avec l'Université de l’Utah. Nous sommes arrivés à augmenter la distance entre les deux membranes qui composent l'enveloppe bactérienne et à montrer que la bactérie en était perturbée. »

Concrètement, une bactérie est notamment constituée de protéines, qui se postent en surface ou à l'intérieur. Certaines se situent sur ce que le Pr Collet compare au mur d'enceinte extérieur, telles des sentinelles, dont la fonction est de donner l'alerte lorsqu'un problème survient. « Quand l'ennemi antibiotique attaque, elles parviennent à le détecter et à communiquer l'information à une collègue positionnée à l'intérieur de l'enceinte, qui elle-même transfère l'information au centre de contrôle. Si on augmente la distance entre les murs de fortification, le message ne passe plus. Un peu comme si elles communiquaient en se touchant, puis qu'on les écartait. La taille des protéines est donc adaptée à la distance entre ces murs. »

                                                                                       paroi bactéries JF Collet

Système d'alarme défaillant

Les chercheurs ont pu déterminer que la communication était rétablie lorsqu'ils fournissaient « un bras plus long » aux protéines, leur permettant de se toucher à nouveau. « C'est une découverte étonnante mais très simple. Une recherche sur les tailles et les distances. Si on n'allonge pas la protéine sentinelle, elle ne sait plus donner l'alarme. Donc si on parvient à trouver une molécule qui vient perturber l'architecture du château, on bouleverse tout le système d'alarme. Les bactéries sont attaquées, mais n'ont pas la capacité de le détecter. Cette découverte pourrait donc contribuer à mettre au point un nouvel antibiotique capable de luter contre les bactéries. »

Ce travail du laboratoire ne pourrait être mené à bien sans des collaborations avec l'Imperial College de Londres et l'Université de l’Utah, et les financements de WELBIO, Institut wallon virtuel de recherche d'excellence dans les domaines des sciences de la vie. Et il est loin d'être terminé... « D'un point de vue fondamental, nous allons maintenant continuer à essayer de voir comment la bactérie s'adapte à une distance de plus en plus large. » Et en matière d'antibiothérapie, des contacts ont été pris avec des sociétés pharmaceutiques. Dans les prochains mois, le travail devrait se poursuivre par la recherche de molécules capables de perturber l'architecture bactérienne.

Anne-Catherine De Bast

 

 

 

 

Coup d'oeil sur la bio de Jean-François Collet
Jean-François Collet

Jean-François Collet est Ingénieur Chimiste et des Industries agricoles de l'UCL. Il a effectué son travail de doctorat à l’Institut de Duve. Pendant sa thèse dans le laboratoire du Pr. Van Schaftingen, il découvre une des plus grandes familles de phosphotransférases. En 2001, il rejoint le laboratoire du Pr Bardwell (Howard Hughes Medical Institute, University of Michigan) où il travaille sur le repliement oxydatif des protéines dans l’enveloppe bactérienne et met au point d’une nouvelle voie de formation des ponts disulfures dans le périplasme (publié dans Science en 2004). En 2005, il lance un groupe de recherche à l’Institut de Duve où il étudie les mécanismes impliqués dans l’assemblage et la protection de l’enveloppe bactérienne. Plusieurs découvertes importantes sont réalisées, comme la découverte de deux nouvelles voies enzymatiques protégeant les protéines de l’enveloppe bactérienne du stress oxydant (publiées dans Science en 2009 et Nature en 2015) et la découverte d’un mécanisme permettant d’exporter des protéines à la surface de certaines bactéries (publiée dans Cell en 2014).