Couper le souffle des tumeurs

Voilà un moment que les chercheurs tentent de mettre hors-jeu un acteur clé de la survie et la multiplication des cellules tumorales. Sans grand succès. Mais aujourd’hui, une équipe de chercheurs menée par l’UCLouvain a trouvé un moyen complètement inédit d’y parvenir.

D’une manière ou d’une autre, toute cellule a besoin de « respirer ». C’est-à-dire absorber les gaz et/ou nutriments nécessaires à sa survie. Dans cette optique, les cellules cancéreuses d’une tumeur solide^[1] peuvent être classées en deux grandes catégories :

• Les cellules oxydatives sont à la périphérie et à la surface de la tumeur. Elles respirent grâce à l’oxygène transporté par les petits vaisseaux sanguins qui irriguent ladite tumeur.
• Les cellules glycolytiques sont à l’intérieur de la tumeur. Leur accès au sang – et donc à l’oxygène – étant limité, elles doivent respirer autrement. Pour ce faire, elles utilisent et transforment du glucose (sucre).

Une symbiose métabolique

La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme a priori exprimée par toutes les cellules tumorales. Et pour cause : elle joue un rôle fondamental dans leur métabolisme. En effet, la LDH participe à la transformation du glucose en substances qui permettent aux cellules – même celles situées au cœur de la tumeur – de respirer. « D’un point de vue biochimique, c’est un système de symbiose métabolique assez remarquable ! », explique le Pr Raphaël Frédérick, responsable du laboratoire de chimie médicinale (CMFA) de l’UCLouvain. « Cellules oxydatives (périphériques) et cellules glycolytiques (internes) s’échangent du lactate, un dérivé du glucose transformé par la LDH. Ce qui leur permet à toutes de vivre, de fonctionner et, le cas échéant, de se reproduire. »

Une cible compliquée à inhiber

Vu le rôle fondamental joué par cette enzyme, de nombreux chercheurs veulent inhiber la LDH. Le but : l’empêcher d’opérer. Et, ainsi, priver les cellules tumorales de leur respiration. Hélas ! La LDH s’est révélée être une cible difficile. « Certaines molécules peuvent inhiber la LDH », précise le Pr Frédérick. « Le problème, c’est que ces molécules ne sont pas spécifiques à la LDH. Elles inhibent d’autres enzymes, notamment dans les cellules saines. Par conséquent, ces inhibiteurs provoqueraient des effets secondaires chez le patient. »

Un groupe de chercheurs belges a donc opté pour une autre approche, très peu explorée jusqu’ici : cibler le site de tétramérisation de LDH, c’est-à-dire le site d’assemblage de cette enzyme composée de 4 unités.

Changer de site et casser le tétramère

Certaines enzymes font leur travail grâce à une seule unité; elles forment des monomères. La LDH, elle, est un tétramère ; elle a besoin de former un ensemble de 4 unités pour être active. « Nous nous sommes donc intéressés au site de tétramérisation. C’est-à-dire l’endroit, le moment et la façon dont la LDH s’assemble. L’idée est de “casser” le tétramère, voire d’empêcher qu’il ne se forme. Dans les deux cas, la LDH, inactive, serait incapable de jouer son rôle métabolique. Ce qui priverait les cellules tumorales de leur respiration. »

De nouveaux outils pour une recherche multidisciplinaire

Mais avant d’imaginer une molécule capable de réaliser ce travail de sabotage, les chercheurs ont d’abord dû comprendre comment le tétramère de LDH se forme. Pour ce faire, ils ont notamment utilisé un appareil de résonnance magnétique nucléaire (RMN) et la thermophorèse à microéchelle, un instrument d’optique très perfectionné. « Ces instruments permettent d’étudier et d’analyser les interactions à l’échelle moléculaire », explique le Pr Frédérick. « Pour nous, chimistes, il s’agissait de nouveaux outils. Mais c’est toute la beauté de cette étude, à la fois multicentrique (voir encadré) et multidisciplinaire. Léopold Thabault, le jeune chercheur et premier auteur de l’article paru récemment^[2] sur cette recherche, a ainsi travaillé avec des collègues chimistes, pharmaco-oncologues et des biophysiciens. »

Candice Leblanc