Leucémies agressives : comprendre les cancers chroniques myeloïdes d’abord…

Publié le 21 décembre 2017

Le gouvernement fédéral soutient la recherche fondamentale à travers des prix quinquennaux, attribués à deux chercheurs belges. Cette année, le lauréat francophone était Stefan Constantinescu, professeur à l'Université catholique de Louvain et membre de l'Institut de Duve et du Ludwig Institute for Cancer Research Bruxelles. Il a été récompensé pour un travail de très haut niveau scientifique sur les mécanismes moléculaires qui induisent l'apparition des syndromes myéloprolifératifs, et qui peuvent mener à des cancers du sang potentiellement très agressifs.

Les syndromes myéloprolifératifs sont des hémopathies malignes chroniques clonales dans lesquelles on assiste à une production trop élevée de cellules myéloïdes matures par la moelle osseuse. Cela provoque dès lors une augmentation des cellules circulantes qui augmente le risque de thrombose, mais surtout, celui de développer à terme une leucémie agressive. Ce sont les mécanismes qui mènent à cette surproduction de cellules myéloïdes qui sont étudiés par le Pr Constantinescu et son équipe.

Les syndromes myéloprolifératifs – en excluant la leucémie myéloëde chronique qui a été élucidée - regroupent essentiellement trois maladies, en fonction des cellules qui sont fabriquées en surnombre. Dans la maladie de Vaquez ou polycythémie vraie, ce sont les globules rouges (donc l'hémoglobine et le taux d'hématocrite) qui sont en surnombre ; dans la thrombocytémie essentielle, ce sont les plaquettes et dans la myélofibrose primitive, ou splénomégalie myéloïde, on assiste à une fibrose médullaire associée à l'hyperproduction de cellules dans la moelle osseuse.

                               leucémies - stefan constantinescu

Comprendre le sang

« Pour comprendre ce qui dysfonctionne dans la production de ces cellules sanguines, il faut d’abord comprendre l’hématopoïèse. Les cellules souches des cellules sanguines, dans la moelle osseuse, doivent à un moment se différencier : soit en cellules souches lymphoïdes, soit en cellules souches myéloïdes. Ces dernières, après plusieurs phases intermédiares de prolifération, vont de nouveau se différencier et donner naissance soit aux globules rouges (lignée érythrocytaire), soit aux monocytes et macrophages (lignée monocytaire), soit aux plaquettes (lignée thrombocytaire), soit enfin aux granulocytes (lignée polynucléaire). Mais à chaque étape intermédiaire, si les cellules qui reçoivent le signal de survie et de différenciation et vont se spécialiser, les autres seront soumises à l’apoptose », explique le Pr Constantinescu. Nous produisons donc plus de progéniteurs qui vont être soumis aux ‘ordres’ d’autres acteurs, comme les cytokines – dont l’érythropoïétine (EPO) et la thrombopoïétine (TPO) – pour se différencier et se multiplier… voire s’auto-détuire en absence de ces cytokines.

 

                                                cellules sang - Stefan Constantinescu

Mais dans les néoplasmes myéloprolifératifs, le mécanisme d’apoptose ne se produit pas. « Dans ces cancers du sang, une cellule souche mutée surproduit des cellules sanguines. » Il est déjà connu que certaines cytokines sont impliquées dans ce processus et ce, dans les deux sens : pour l’activer ou pour l’inhiber. « Les cytokines participent à la communication des cellules entre elles en se fixant sur le récepteur qui leur correspond et qui se situe sur la membrane externe de la cellule. C’est ainsi qu’elles transmettent les messages à la cellule. Ceux-ci réveillent le système STAT (signal transducers and activators of transcription), après phosphorylisation par les tyrosine-kinases JAK (Janus kinases). Ce mécanisme activé va alors provoquer dans le noyau de la cellule la transcription de gènes cibles spécifiques et ainsi décider de quels gènes seront activés. »

                             cascade réactions -Stefan Contsantinescu

Quand l’anarchie s’installe…

« Dans un premier temps, une cellule souche va alors acquérir une mutation parmi celles qui induisent des syndromes myéloprolifératifs. Elle émerge comme une clone. Lorsqu’elle parvient à donner naissance à des cellules myéloïdes, celles-ci – commes les progéniteurs pour les globules rouges, les plaquettes, voire les granulocytes neutrophiles – sont alors capables de survivre, se multiplier et se différentier sans le signal émis par les cytokines. » La mutation transmise au progéniteurs fait que le système défaille, les cytokines n’ont plus d’emprise sur la prolifération et le mécanisme d’apoptose des cellules. « La multiplication se produit sans stimulation, indépendamment donc de l’action des cytokines comme l’EPO, TPO ou GCSF. . Nous avons postulé en 2005 que JAK2 était impliqué car lorsqu’il est surexprimé, on assiste à un effet inverse aux mécanismes de la maladie. Et en effet, nous avons contribué à découvrir en 2005 que cette hyperprolifération cellulaire est liée à une mutation du gène codant pour la protéine tyrosine kinase JAK2 : la mutation JAK2 V617F », enchaîne le Pr Constantinescu. Cette unique mutation est à l’origine de 70% des néoplasmes myéloprolifératifs : elle est impliquée dans 97% des polycythémies vraies et dans 64% des thrombocytémies essentielles… « Nous disposons d’inhibiteurs de JAK2, mais ils n’agissent que sur le système kinase, pas sur le système pseudokinase, et c’est là l’un des sujets de nos recherches. »

Mutations génétiques

Pour les patients qui ne portent pas la mutation JAK2 V617F mais qui ont la maladie, il a dès lors fallu chercher plus en amont, notamment sur la mutation qui s’opère dans un récepteur dont le rôle est d’activer JAK2. « En cas de mutation, le système est actif en permanence et génère du JAK2 dit ‘sauvage’. Et nous avons découvert la mutation W515 au niveau du récepteur de thrombopoïétine. Celui-ci peut induire une thrombocytose et l’on a constaté que cette mutation était la deuxième cause des néoplasmes myéloprolifératifs, que l’on ne retrouve pas dans les cas de polycythémie vraie, mais bien dans les thrombocytémies essentielles et les myélofibroses. Notre travail dans ce domaine consiste à comprendre pourquoi la perte de tryptophane que nous avons constatée fait tellement dysfonctionner la machine… »

« Et puis il y a eu la découverte de la mutation de la calréticuline par un des nos collaborateurs à Vienne : il s’agit d’une protéine qui normalement joue un rôle important dans le métabolisme du calcium au niveau du réticulum, et qui aide comme protéine chaperonne les autres protéines à se replier. En cas de mutation, on assiste à un dysfonctionnement de la calréticuline qui va se caractériser par une activation pathologique des récepteurs de cytokines, la calréticuline mutée va en outre « sortir » du réticulum endoplasmique alors qu’elle ne le peut pas normalement, et va aussi emmener avec elle le récepteur pour la TPO, qui va ainsi devenir actif. Finalement, JAK2 est impliqué ici aussi, car en aval du récepteur TPO se trouve JAK2. Cela démontre qu’il joue un rôle à tous les niveaux des néoplasmes myéloprolifératifs… Beaucoup de questions restent encore ouvertes, et nous y travaillons ! », conclut le Pr Constantinescu.

Et cela avec l’aide de nombreux sponsors, comme bien entendu le Ludwig Institute for Cancer Research, l’Institut de Duve, l’UCL Secteur santé, mais aussi le FNRS, le Télévie, PAI Belspo et ARC Belgique, Atlantic Philantropies (New-York), le Programme Marie Curie de l’UE, le NIH, la Fondation contre le Cancer, Salus Sanguinis, l’asbl Les Avions de Sébastien et la MPN Foundation (Chicago).

Carine Maillard

Coup d'oeil sur la bio de Stefan Constantinescu

1964                 Naissance

1988                 Diplômé Docteur en médecine à l'Université de Bucarest

1991                 Docteur en virologie, l'Université de Médecine et Pharmacie de Bucarest (équivalence 2002 : Docteur en sciences

                         biomédicales à l'Université catholique de Louvain)

1992 – 1994     Postdoc - Université Tennessee Memphis College of Medicine (Memphis)

1995-2000       Postdoc et Chercheur à Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology (Cambridge)

                        (avec Pr Harvey Lodish)

2000                Chef de laboratoire à l'Institut Ludwig et Membre associé de l'Institut de pathologie cellulaire

2003                Chercheur qualifié du FNRS et Chargé de cours

2005                Membre associé de l'Institut Ludwig

2010                Membre de l'Institut Ludwig

2011                Maitre de recherches FRS-FNRS et Professeur permanent à l'UCL

2015                Professeur à temps plein de biologie cellulaire et moléculaire à l'UCL, Membre et coordinateur du Pôle Cell Signalling de

                        l'Institut de Duve, Directeur de recherches honoraire du FRS-FNRS

2013                Membre associé à l’Académie Royale de Médecine de Belgique.