Recherche et développement

La régulation de l'homéostasie des fluides corporels est d'une importance vitale pour tous les organismes terrestres. Chez la plupart des mammifères, le maintien de l'état d'hydratation et des niveaux normaux d'électrolytes plasmatiques dépend de façon critique de la manipulation appropriée de l'eau et des ions par les reins. Cette fonction essentielle implique des systèmes de transport spécifiques opérant dans les cellules épithéliales qui tapissent les tubules rénaux. L'étude de ces processus dans divers segments du rein, leur régulation et leur ontogenèse, ainsi que la physiopathologie des troubles rénaux héréditaires, y compris les tubulopathies et la polykystose rénale, ont fourni des informations essentielles sur les mécanismes de manipulation de l'eau et des solutés par le néphron dans la santé et la maladie. Les connaissances obtenues grâce à ces recherches sont pertinentes pour des pathologies courantes telles que la régulation de la pression artérielle, les calculs rénaux, la progression de l'insuffisance rénale et les complications cardiovasculaires des maladies rénales.

La connaissance des mécanismes de transport nous a également conduits à travailler sur la base moléculaire du transport de l'eau et des solutés à travers la membrane péritonéale, dans le but d'améliorer la dialyse péritonéale, une modalité thérapeutique pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Par exemple, le groupe a caractérisé des modèles innovants de DP chez la souris et le rat, a établi l'influence de l'urémie et de l'oxyde nitrique sur la membrane péritonéale, a documenté le rôle des facteurs génétiques pour expliquer la variabilité individuelle des paramètres de transport, a corroboré le lien entre la prolifération vasculaire et la perte d'ultrafiltration, a contribué à délimiter le rôle des canaux d'eau dans la DP, et a décrit les mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire pendant la péritonite aiguë liée à la DP et leur impact sur l'intégrité de la membrane et le transport.

Nos programmes de recherche sont basés sur une approche multidisciplinaire comprenant des études sur les patients, la génétique humaine et murine, et l'analyse de modèles murins et cellulaires. Au fil des années, nos études ont bénéficié de collaborations internationales fructueuses, nous amenant à initier et à participer à plusieurs réseaux européens. Ces collaborations nous permettent de développer nos projets en utilisant des analyses du génome, du transcriptome et du protéome ; des études d'association à l'échelle du génome ; des souris KO conditionnelles et mutagéniques aléatoires ; en traduction avec des études de troubles tubulaires humains collectées au niveau européen.

La polykystose rénale autosomique dominante (DPKDà est la maladie rénale héréditaire la plus fréquente et représente jusqu'à 10 % des patients sous traitement de substitution rénale dans le monde. Elle se caractérise par le développement et la croissance incessants de kystes provoquant une augmentation progressive du volume des reins associée à une hypertension, une sensation de gonflement et des douleurs abdominales, des épisodes d'hémorragie kystique, une hématurie importante, une néphrolithiase, des infections kystiques et une diminution de la qualité de vie. L'ADPKD est une maladie systémique qui affecte d'autres organes et entraîne des complications potentiellement graves telles qu'une hépatomégalie massive et une rupture d'anévrisme intracrânien. Les mutations des gènes PKD1 (80-85%) et PKD2 (15-20%) sont à l'origine de la grande majorité des cas d'ADPKD.

Le diagnostic de l'ADPKD repose principalement sur l'imagerie, bien que certains cas soient diagnostiqués par des tests génétiques. Les résultats d'imagerie typiques des patients atteints d'ADPKD révèlent de gros reins avec de multiples kystes bilatéraux. Compte tenu de sa disponibilité, de sa sécurité et de son faible coût, l'échographie est la modalité d'imagerie de choix pour le diagnostic pré-symptomatique. Comme la fonction rénale peut rester normale malgré une destruction importante du parenchyme rénal, le volume rénal total (VTR) est actuellement le meilleur outil de surveillance et de pronostic aux premiers stades de l'ADPKD. Le VTK, mesuré par imagerie par résonance magnétique ou par tomographie assistée par ordinateur, est une estimation précise du volume des kystes rénaux et est en corrélation avec de nombreuses manifestations rénales de l'ADPKD, telles que la douleur, l'hypertension, l'hématurie et la protéinurie. Le VTK et le volume des kystes augmentent de façon exponentielle chez tous les patients atteints d'ADPKD, mais à des taux variables (5 % à 6 % par an en moyenne). Une classification de l'ADPKD a été développée sur la base du VCT ajusté à l'âge et à la taille.

L'identification des patients présentant un risque de progression est également importante pour sélectionner ceux qui pourraient bénéficier de nouvelles approches thérapeutiques interférant spécifiquement avec la croissance du kyste et la progression de la maladie. Jusqu'à récemment, l'ADPKD était en effet considérée comme une maladie incurable, et sa prise en charge reposait uniquement sur la détection précoce et le traitement de l'hypertension, la modification du mode de vie, le traitement des complications rénales et extra-rénales, la prise en charge des complications liées à la maladie rénale chronique et le traitement de substitution rénale. Ces dernières années, de nouvelles thérapies ont été développées et validées sur la base d'une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l'ADPKD. Notre groupe a participé à l'essai TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and its Outcomes) 3:4, un essai international randomisé et contrôlé qui a évalué l'effet du tolvaptan, un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine, sur l'évolution de la maladie chez 1445 patients atteints d'ADPKD. Le traitement par le tolvaptan chez les patients atteints d'ADPKD ayant un DFG >60 ml/min et un TKV ≥ 750 ml a montré un effet significatif sur le taux de croissance du TKV (-48%) et le taux de déclin du DFGe (-26%). 

Sur la base des résultats de cette étude marquante, le tolvaptan a été approuvé pour retarder la progression de l'ADPKD chez les patients présentant une augmentation rapide de la TKV, et est désormais remboursé en Belgique (septembre 2016).