40 % des personnes en attente d’une greffe en Belgique ne trouve pas d’organe et doit donc patienter, d’où l’importance de garantir la réussite des greffes. L’un des facteurs majeurs d’échec est un dosage inapproprié du médicament anti-rejet, le tacrolimus. Laure Elens et Laure Bindels, UCLouvain, ont mis au jour l’influence du microbiote intestinal dans la variabilité du dosage de ce médicament. Cette découverte, publiée dans la revue scientifique Microbiome, devrait permettre de mieux cibler le traitement post greffe et d’alléger les effets secondaires qui en découlent.
1 600 personnes sont en attente d’une greffe chaque année en Belgique. Parmi elles, seules 939 ont reçu un organe en 2021. Plus de 40 % des patient∙es doivent donc souvent patienter plus d'un an avant d’espérer être transplanté∙es. Dès lors, lorsqu’une greffe est possible, il est essentiel de s’assurer de son succès afin de ne pas « gaspiller » un organe. La réussite des greffes passe notamment par l’ingestion d’un médicament anti-rejet, le tacrolimus, que les patient∙es doivent prendre à vie. Le problème ? Il est aujourd’hui extrêmement difficile de doser correctement ce médicament, ce qui peut entraîner des risques importants d’échec de la greffe en cas de sous dosage, ou des effets secondaires très importants en cas de surdosage (diabète, hirsutisme, perte de cheveux, neuropathie ou effets néphrotoxiques).
Deux professeures du Louvain Drug Research Institute de l’UCLouvain, Laure Bindels (également chercheuse Welbio) et Laure Elens, épaulées par Alexandra Degraeve, aspirante FNRS à l’UCLouvain, se sont donc intéressées aux liens entre ce médicament, son dosage et le microbiote. Leur objectif ? Déterminer les facteurs qui influencent la manière dont le corps humain absorbe et élimine ce médicament, dans le cadre de greffes. Les résultats de ces 5 années de recherche sont publiés dans la revue scientifique Microbiome.
La recherche sur les souris
Concrètement, Laure Bindels a démarré l’étude sur des souris, avec pour objectif de déterminer si la présence du microbiote joue un rôle ou non dans l’absorption du médicament. Résultat ? Les chercheuses UCLouvain ont observé, pour la première fois dans le monde scientifique que, sans microbiote, les taux de tacrolimus dans le sang de la souris étaient plus bas . Ce qui signifie que la présence d’un microbiote augmente la concentration du médicament dans le sang. Et donc diminuerait le risque de rejet de greffes, ou, a contrario, pourrait augmenter le risque de survenue d’effets secondaires.
Cette recherche a également permis de mettre au jour un mécanisme d’action du microbiote, encore inconnu : elle a pu démontrer que le microbiote favorise l’absorption du médicament en diminuant l’action d’une protéine, la P-glycoprotéine, qui agit comme une pompe à la surface des cellules intestinales et limite l’absorption de nombreux médicaments, dont le tacrolimus.
La recherche clinique
En parallèle, Laure Elens a réalisé des tests cliniques, sur des matières fécales prélevées auprès d’une centaine de patient∙es ayant subi une greffe rénale, en collaboration avec les Pr Michel Mourad et Vincent Haufroid des Cliniques universitaires Saint-Luc (UCLouvain). L’objectif ? Comprendre les raisons de la grande variabilité des doses actuelles (de 1 à 30 X supérieures) de tacrolimus d’un∙e patient∙e à l’autre, grâce à la mise au jour de la composition du microbiote de patient·es transplanté·es rénaux.
Résultats ? L’étude clinique a montré que plus le dosage du médicament est élevé, moins le microbiote est riche (moins diversifié en bactéries). La recherche a également identifié 2 genres de bactéries spécifiques associées à la diminution de la dose requise de tacrolimus. Enfin, l’étude montre que les patient·es ayant développé du diabète suite à la prise régulière du tacrolimus présentaient une réduction d’un certain type de bactéries (Anaerostipes) dans leur microbiote intestinal, ce qui pourrait indiquer que ce type de bactéries protège les patient·es de l’apparition de cet effet secondaire.
La suite ? Les scientifiques UCLouvain ont obtenu un financement du FNRS afin d’étudier le microbiote sur une longue période, afin de le comparer avant, juste après et à distance de la greffe, et ainsi avoir une image encore plus précise des interactions entre les bactéries intestinales et l’absorption de certains médicaments, comme le tacrolimus. L’application du concept à d’autres médicaments (anti-VIH, hypotenseurs, etc.) transportés par cette pompe à efflux est également en cours.
Cette découverte démontre également l’importance d’une meilleure communication entre spécialités de la médecine : à l’avenir, si un∙e patient∙e ayant subi une greffe rénale est amené·e à prendre des antibiotiques (qui ont un impact significatif sur le microbiote), il serait utile qu’un contact soit pris au préalable avec son néphrologue afin de limiter au max. les effets secondaires ou les problèmes de rejet de greffe. Idem en cas de changements alimentaires importants.